在秘境探险：黄金城秘宝所述的故事发生的几年前，奈森·德瑞克与山姆·德瑞克正追寻著曾在1695年掠夺过刚之威号的海盗亨利·艾佛利的宝藏。拉夫‧艾德勒与德瑞克兄弟潜入一座巴拿马监狱来寻找艾佛利第一位狱友的牢房，奈森在那里找到一座中空的圣狄思玛斯像。后来典狱长巴尔加斯要求分一杯羹，冲动的拉夫便杀了他，引发一场混乱的越狱。奈森和拉夫成功逃走但山姆却被守卫开枪射中并被奈森认定已死亡。

15年后，随著秘境探险3：德瑞克的骗局所述的故事结束，奈森虽已与妻子艾莲娜金盆洗手却依然怀念以前的刺激冒险生活。此时山姆来拜访奈森，得知山姆当时挺过枪伤并在牢里度过好一段岁月。山姆解释毒枭海克特‧阿卡札协助他逃狱，并要求山姆找到艾佛利宝藏，否则就会把山姆杀了。奈森答应帮助山姆，于是骗艾莲娜说起先他拒绝的马来西亚打捞任务因为有了许可证，他打算接手。但实际上奈森并没有去打捞，而是德瑞克兄弟在苏利的帮助下，前往义大利在一场非法拍卖会偷到一座圣狄思玛斯像复制品，不过南非佣兵“海岸线”老大娜汀‧罗斯及她的雇主、仍在寻找艾佛利宝藏且已与德瑞克兄弟分道扬镳的拉夫也来到拍卖会现场准备拍得圣狄思玛斯像，双方陷入冲突。不过德瑞克兄弟和苏利顺利夺得圣狄思玛斯像。他们后来发现有一张地图藏在圣狄思玛斯像里。德瑞克兄弟根据地图的指示来到位于苏格兰高地的圣狄思玛斯大教堂。在那他们发现一座隐藏圣殿和一张指向马达加斯加国王湾的地图。此时他们又遇到“海岸线”老大娜汀‧罗斯，不过德瑞克兄弟成功摆脱“海岸线”的追杀。

来到国王湾后，德瑞克兄弟与苏利知晓艾弗利、托马斯·图及另位外十位海盗船长将他们的宝藏集中起来。他们发现“海岸线”也来到了国王湾，并且沿途击退了“海岸线”的攻击。之后他们跟随线索分头行动。奈森和苏利来到城市里的一座塔楼搜寻，而山姆独自前往另一个塔楼搜寻。奈森在塔楼内没有找到宝藏，但是找到一张通往传说中由海盗船长们建立的海盗乌托邦莱伯塔利的地图。奈森用苏利的电话拨打山姆的电话，准备告知他自己找到了地图，要山姆赶回自己所在的塔楼，突然他发现原来电话的另一头接电话的是雷夫。奈森得知自己的行程被雷夫监控，为避免雷夫通过电话追踪自己，于是奈森把苏利的电话踩坏。此时他们发现“海岸线”又来追杀自己，于是一路逃避追杀。一行人回到旅馆后发现艾莲娜在那等著，由于艾莲娜不满奈森的欺骗及奈森从未向其提及山姆，于是她愤然离去，奈森让苏利跟著艾莲娜。德瑞克兄弟继续照著地图来到一座小岛，他们发现雷夫也前往小岛，在登岛的路上兄弟两人被雷夫打散。不过后来兄弟二人又团聚并发现莱伯塔利。他们找到内战爆发过的证据，当时莱伯塔利的原住民试图攻打莱伯塔利的建立者海盗，海盗把城市的宝藏转移走，并穿过整座岛将宝藏移到新德文，一座为他们而建、华丽且固若金汤的城镇。德瑞克兄弟找到宝藏线索后继续前往新德文，结果路上又被拉夫逼至角落，拉夫揭穿是他两年前从监狱将山姆带出来，目的是让他继续和自己寻找艾佛利的宝藏，结果山姆想重新独自跟奈森寻找艾佛利的宝藏，于是决定背叛拉夫并且为了让奈森重新出山而编出阿卡札的故事欺骗奈森。拉夫决定要留下山姆帮助自己寻找艾佛利宝藏而朝奈森开枪，山姆挡下子弹但奈森却被撞下悬崖并昏迷。

艾莲娜救下奈森，奈森则揭露他的过去：在青少年时，他和山姆发现他们的母亲—一名历史学家正在研究莱伯塔利。兄弟俩在闯入其母亲的前领导的房子，试图找到他们母亲的日志。已病重的他们母亲的前领导发现了他们，并且知道他们原来是自己前下属的儿子，于是告诉他们，他们的母亲相信法兰西斯·德瑞克有后代，而且自己一度准备和他们的母亲一起去寻找莱伯塔利，可惜未能实现。她之前不知是谁，所以报了警，不过她了解情况后准备放他们走时，她突然倒地身亡。此时警察已经上门敲门，兄弟二人差点被逮捕，在逃脱后决定一起将姓氏改成“德瑞克”展开新生活。在新德文，奈森和艾莲娜知晓莱伯塔利陷入了宝藏争夺战，托马斯·图和艾佛利密谋杀掉其他建立者企图独吞宝藏，但托马斯·图却又背叛了艾佛利。

艾莲娜、奈森得知艾佛利试图带著宝藏离开莱伯塔利，他们根据艾佛利的遗迹找到了船只，又和苏利一道在船只那找到以及救下山姆并说服他一起逃走离开莱伯塔利，不要去寻宝，但山姆依然决定要将宝藏追寻到底并脱离奈森一行。奈森暂时留下艾莲娜和苏利，独自去追寻山姆。奈森跟著山姆的踪迹，在一座洞穴里找到装著宝藏的船。娜汀在收集够多宝藏后，不想再为更多宝藏冒险触发艾佛利的陷阱，但拉夫藉著收买她的手下强迫她继续寻宝。山姆也触发了一个陷阱，引发火灾并把自己困在瓦砾堆下。奈森爬上船后在船舱与拉夫和娜汀对峙，船舱那躺著为了宝藏同归于尽的艾佛利和托马斯·图的遗骸。娜汀背叛拉夫逃走并且关闭大门并让他与德瑞克兄弟留下等死。拉夫向奈森发起击剑决斗。奈森砍下一大袋宝藏落下砸死拉夫并救出山姆，两人返回苏利的飞机，一行人随即逃走。

山姆和苏利联手开始新工作，奈森与艾莲娜则一同回家。艾莲娜解释山姆在离开莱伯塔利时有带走一些金币并给了她，其实夫妻俩依然向往冒险生活，她买下奈森任职的打捞公司，让奈森成为老板，并计画让自己的电视节目复活。多年后，奈森和艾莲娜成为享负盛名的拾荒者。

故事尾声，奈森和艾莲娜育有一女凯西，一家三口和饲养的狗住在靠近海边的房子。在他们的女儿凯西发现他们以前冒险留下的玩意儿后，奈森决定告诉女儿他们以前冒险的故事。

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